NGUYÊN NHÂN VÀ SINH LÝ BỆNH XƠ VỮA ĐỘNG MẠCH

NGUYÊN NHÂN VÀ SINH LÝ BỆNH XƠ VỮA ĐỘNG MẠCH

2.1. Vai trò của di truyền đối với bệnh xơ vữa động mạch và các yếu tố nguy cơ tim mạch.

Nguy cơ bị bệnh xơ vữa động mạch (XVĐM) được điều tiết bởi sự tương tác phức tạp giữa các yếu tố di truyền và môi trường. Các nghiên cứu gần đây đã xác định được hơn 50 biến thể gen tác động lên quá trình hình thành XVĐM. Bên cạnh đó, các yếu tố nguy cơ của xơ vữa động mạch (như THA, ĐTĐ, rối loạn Lipit máu) cũng bị chi phối một phần bởi yếu tố di truyền. Các nghiên cứu đã cho thấy 40% trong số các biến dị gen chi phối việc hình thành XVĐM cũng đồng thời là các biến dị gen chi phối sự xuất hiện các yếu tố nguy cơ gây XVĐM. Tuy nhiên 60%các biến dị còn lại vẫn chưa xác định được rõ ràng mối liên quan với XVĐM.

Mặc dù đã có tiến bộ trong hiểu biết về vai trò của gen,nhưng ứng dụng lâm sàng từ các phát hiện về gene hiện vẫn còn hạn chế, một mặt do mức độ ảnh hưởng của di truyền còn yếu và chưa có ý nghĩa thống kê, mặt khác là rất nhiều biến dị còn chưa được xác định.

2.1.1. Khả năng di truyền của bệnh xơ vữa động mạch và các yếu tố nguy cơ

Các nghiên cứu cho thấy XVĐM là một bệnh ''di truyền phức tạp'' và chịu ảnh hưởng mạnh của yếu tố môi trường và sự tương tác giữa môi trường- gen (Hình 2.1). Các bệnh được gọi là ''di truyền phức tạp'' khi nó được gây ra bởi rất nhiều gen và không tuân theo quy luật di truyền Mendel. Một điểm rất quan trọng nữa là bản thân các yếu tố nguy cơ chính gây xơ vữa động mạch như rối loạn lipit máu, tăng huyết áp, đái tháo đường, cũng là các rối loạn có tính di truyền phức tạp. Tất Cả các điều này làm tăng thêm bản chất phức tạp của bệnh lý xơ vữa động mạch.

Hình 2.1. Xơ vữa động mạch là một rối loạn di truyền phức tạp được thúc đẩy bởi nhiều yếu tố di truyền, môi trường, yếu tố nội sinh và tương tác giữa chúng11.

Trong di truyền học, ''khả năng di truyền'' là một khái niệm cho thấy sự đóng góp của các yếu tố di truyền vào sự đa dạng của một tính trạng trong một quần thể nhất định.

Người ta đã xác định được khả năng di truyền của bệnh XVĐM là khoảng 50%, điều này đã được xác định qua các nghiên cứu về các cặp song sinh (Bảng 2.1). Nghiên cứu của Marienberg và cộng sự, theo dõi các cặp song sinh nữ cùng trứng và khác trứng, nhận thấy rằng nếu chị em sinh đôi của họ từng bị nhồi máu cơ tim trước 55 tuổi, thì  nguy cơ nhồi máu cơ tim của người kia tăng gấp 3 lần ở các cặp song sinh khác trứng (có chung 50% cấu trúc di truyền )và tăng 15 lần ở các cặp song sinh cùng trứng (có chung 100% cấu trúc di truyền). Nghiên cứu cũng cho thấy, tác động của yếu tố di truyền đối với nguy cơ bị nhồi máu cơ tim giảm dần theo tuổi.

Khả năng di truyền đối với các YTNC chính như sau: Đái tháo đường là 26%, THA là 30%, LDL-C 60%, HDL-C 62% và cao nhất là đối với Lipoprotein(a) 90% (Bảng 2.1). Việc đánh giá ''khả năng di truyền'' chỉ cho thấy sự có mặt của yếu tố di truyền đối với bệnh nhưng không cho phép xác định chính xác các gen chịu trách nhiệm.

Bảng 2.1. Khả năng di truyền của xơ vữa động mạch và các yếu tố nguy cơ, tỷ lệ phần trăm các biến dị di truyền được giải thích bằng các nghiên cứu tương quan toàn bộ nhiễm sắc thể (GWAS- Geneome-wide association studies)

2.1.2. Vai trò của di truyền đối với bệnh xơ vữa động mạch

Với những tiến bộ trong công nghệ gene, các nghiên cứu thuần tập về xơ vữa động mạch đã được tiến hành và đã xác định được gần 50 các biến dị gen của VXĐM

Xơ vữa động mạch có thể xảy ra ở các hệ mạch máu khác nhau dẫn đến 3 loại bệnh chính: bệnh động mạch vành, bệnh động mạch ngoại vi, đột quỵ não. Cho đến nay, bệnh động mạch vành được nghiên cứu nhiều nhất. Một nghiên cứu lớn về bệnh ĐMV với 22.233 trường hợp mắc bệnh và 64.762 người ở nhóm chứng đã tìm ra 46 locus gen cho bệnh động mạch vành. Với bệnh động mạch ngoại vi, các nghiên cứu chỉ xác định được chắc chắn một locus duy nhất trên nhiễm sắc thể Chr9p21, locus này cũng thấy ở người bệnh động mạch vành và đột quỵ. Đối với đột quỵ, đã xác định được 3 locus trong bộ nhiễm sắc thể chịu trách nhiệm cho các dạng đột quỵ thiếu máu khác nhau theo sinh lý bệnh. Một trong các locus liên quan đến đột quỵ là HDAC9 (Histone Deacetylase 9), locus này cũng có liên quan với bệnh động mạch vành.

Tóm lại, các loại bệnh xơ vữa động mạch khác nhau có những biến dị di truyền chung và có những yếu tố di truyền đặc trưng riêng.

2.1.3. Vai trò của di truyền đối với các yếu tố nguy cơ của xơ vữa động mạch

Phương pháp GWAS cũng được áp dụng để xác định các gen chịu trách nhiệm đối với các yếu tố nguy cơ chính của xơ vữa động mạch.

Nghiên cứu GWAS lớn nhất về huyết áp được thực hiện bởi một nhóm gồm hơn 300 tác giả trên 200.000 cá thể đã xác định được 28 locus trong số đó có 22 locus trước đây được cho là có vai trò thứ yếu (Bảng 2.1).

Đối với đái tháo đường type 2, một nghiên cứu GWAS với cỡ mẫu 34.840 ca bệnh và 114.981 ca chứng đã tìm ra 63 locus. Đối với Lipit máu, nghiên cứu trên 100.000 ca xác định có 95 locus, trong đó 59 locus là mới phát hiện.

Điều đặc biệt là sự tiếp xúc của từng cá thể với các yếu tố nguy cơ môi trường cũng chịu tác động của di truyền. Ví dụ hút thuốc lá là một yếu tố nguy cơ môi trường chính của xơ vữa động mạch, tuy nhiên nghiện thuốc lá lại là một đặc tính di truyền phức tạp. Các cá thể mang các đột biến di truyền này không chỉ dễ nghiện hút thuốc hơn mà còn tăng nguy cơ mắc bệnh động mạch ngoại biên hơn.

Một cách tiếp cận để xác định quan hệ nhân quả giữa một yếu tố nguy cơ và bệnh lý xơ vữa động mạch là tìm kiếm các biến đổi di truyền chi phối đồng thời các yếu tố nguy cơ và tình trạng xơ vữa. Các nghiên cứu đã xác định được 17/44 locus (39%)  chi phối đồng thời các yếu tố nguy cơ và xơ vữa động mạch (Hình 2.2).

Tuy nhiên có tới 61% các đột biến, không tìm thấy mối liên quan với các yếu tố nguy cơ. Điều này cho thấy còn cần nghiên cứu thêm về sinh lý bệnh của xơ vữa động mạch.

2.1.4. Ý nghĩa lâm sàng của các kết quả nghiên cứu về di truyền

Mặc dù đã xác định được một số lượng lớn các locus liên quan đến xơ vữa động mạch, tuy nhiên mức độ tác động của mỗi biến dị di truyền này rất thấp. Với mỗi biến dị chỉ giải thích được <1% biến đổi của bệnh. Bổ sung biến dị Chr9p21 (yếu tố di truyền phổ biến nhất) vào các yếu tố nguy cơ truyền thống thì kết quả dự đoán nguy cơ bệnh động mạch vành cũng thay đổi rất ít. Cách tiếp cận đa yếu tố, bổ sung thêm nhiều đột biến di truyền cũng không có nhiều hứa hẹn do hầu hết các cá thể vừa mang đột biến bảo vệ vừa mang đột biến nguy cơ nên khó tách bạch. Thêm vào đó, các locus gene đã biết chỉ giải thích được một phần nhỏ (<30%) các đột biến di truyền của xơ vữa động mạch và các yếu tố nguy cơ của nó (Bảng 2.1). Vì vậy, ứng dụng những phát hiện về gen trong thực hành lâm sàng còn hạn chế.Vai trò của yếu tố gene với các trường hợp mắc bệnh tim mạch sớm cũng chưa rõ ràng.

Hiện nay, các Hướng dẫn dự phòng trên thế giới đều không khuyến cáo xét nghiệm DNA để sàng lọc yếu tố di truyền trong chẩn đoán, tiên lượng và điều trị các bệnh tim mạch. Tuy nhiên, theo Hội Tim mạch Châu Âu (ESC) đối với các trường hợp có tăng cholesterol gia đình thì khuyến khích sàng lọc các đột biến hiếm gặp.

Tóm lại, xơ vữa động mạch là một rối loạn di truyền phức tạp được thúc đẩy bởi nhiều yếu tố: môi trường (hút thuốc lá, stress...), nội sinh (rối loạn lipit máu, tăng huyết áp, đái tháo đường...), di truyền và tương tác giữa chúng. Yếu tố di truyền có tác động rất nhỏ trong quá trình bệnh sinh của XVĐM và các hiểu biết về gene còn hạn chế. Do vậy, việc thay đổi các yếu tố nguy cơ của xơ vữa động mạch (các yếu tố môi trường, nội sinh) có vai trò quan trọng trong thực hành lâm sàng.

2.2. Cơ chế hình thành, phát triển và nứt vỡ mảng xơ vữa động mạch

Các nghiên cứu đã cho thấy sự tương tác phức tạp giữa việc phơi nhiễm các yếu tố nguy cơ với các thay đổi bệnh lý tại thành động mạch. Đầu tiên, các yếu tố nguy cơ như hút thuốc lá, tăng lipit máu có tác động gây rối loạn chức năng nội mạc (tổn thương tiền bệnh), đó là tình trạng rối loạn giãn mạch qua trung gian dòng chảy và có thể đảo ngược được. Mặc dù bản thân rối loạn chức năng nội mạc không phải là bệnh nhưng nó được chứng minh là một yếu tố tiên lượng xấu ở bệnh nhân tăng huyết áp, đái tháo đường và bệnh động mạch vành ổn định. Nếu việc phơi nhiễm với các yếu tố nguy cơ không chấm dứt, rối loạn chức năng nội mạc sẽ tiến triển thành những thay đổi hình thái mạch máu, cuối cùng dẫn đến xơ vữa động mạch. Quá trình này xảy ra thông qua việc bộc lộ các yếu tố bám dính của mạch máu, bạch cầu đơn nhân di chuyển vào lớp dưới nội mạc, ở đây các bạch  cầu  đơn  nhân  bị  biến  đổi  thành  các  đại  thực  bào  ngậm  lipit  (các  tế  bào  bọt). Cholesterol có vai trò kích hoạt các Protein viêm của đại thực bào. Các mảng xơ vữa động mạch đặc trưng gồm các đại thực bào ngậm lipit, tế bào lympho và các tế bào đuôi gai giải phóng một số yếu tố gây viêm như cytokine và chemokine. Sự nứt vỡ các mảng xơ vữa không ổn định (nhất là mảng xơ vữa có lõi trung tâm giàu lipit) là nền tảng của hội chứng động mạch vành cấp. Các lớp vỏ mỏng bị phá vỡ và xâm nhập bởi các tế bào bọt và một số tế bào cơ trơn. Interferon-gamma có nguồn gốc từ tế bào T có thể làm giảm sản xuất collagen của tế bào cơ trơn mạch máu và các CD40 trên bề mặt tế bào T có thể hoạt hóa men collagenase được giải phóng từ các đại thực bào hoạt hóa, góp phần làm mất ổn định mảng xơ vữa.

2.2.1. Sự phát triển của mảng xơ vữa

Xơ vữa động mạch là một quá trình bệnh lý phức tạp của các động mạch lớn và động mạch vừa, được thúc đẩy bởi các yếu tố nguy cơ có thể thay đổi được như tăng cholesterol máu, hút thuốc, béo phì, đái tháo đường, tăng huyết áp và cả các yếu tố nguy cơ không thay đổi được như tính nhạy cảm di truyền. Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng xơ vữa động mạch là một đáp ứng viêm miễn dịch bệnh lý mạn tính ở các mạch máu. Các đáp ứng này gồm các đáp ứng miễn dịch tự nhiên và đáp ứng miễn dịch kiểu thích nghi, gây ra một phần bởi các Lipoprotein tiền xơ vữa, đặc biệt là lipoprotein trọng lượng phân tử thấp (LDL-C). Bên cạnh đó, tất cả các yếu tố nguy cơ tim mạch đều có thể gây kích hoạt các tế bào nội mạc mạch, làm bộc lộ các phân tử kết dính bạch cầu, làm thúc đẩy sự kết dính và thâm nhiễm bạch cầu. Hậu quả của quá trình này là sự hình thành và phát triển mảng XVĐM (Hình 2.3). Mặt khác, các yếu tố nguy cơ tim mạch cũng làm giảm nồng độ nitric oxide (NO) nội mạc, thúc đẩy các yếu tố tiền viêm và tiền đông máu của nội mạc.

Các mảng xơ vữa động mạch đặc trưng bởi các đại thực bào ngậm lipit, tế bào lympho và các tế bào  đuôi  gai,  chúng giải phóng một số  yếu tố tiền  viêm như cytokine và chemokine. Cholesterol có vai trò quan trọng trong việc kích hoạt các yếu tố tiền viêm của đại thực bào thông qua việc kích hoạt yếu tố viêm NLRP3 và giải phóng các cytokine đặc biệt là interleukin (IL)-1 beta. Trong đó tăng nồng độ LDL-C thúc đẩy các đại thực bào đi vào trong thành mạch là một trong những cơ chế chính gây viêm động mạch và hình thành xơ vữa động mạch. Bên cạnh đó, việc kích hoạt các phản ứng viêm này cũng làm suy giảm hiệu quả chống xơ vữa của lipoprotein trọng lượng cao (HDL-C). HDL-C giảm là yếu tố thúc đẩy viêm mạch máu thông qua các recepter LOX-1 hoặc TLR-2.

 đáp ứng miễn dịch tự nhiên và đáp ứng miễn dịch thích nghi đều đóng vai trò chính trong sự hình thành và tiến triển của xơ vữa động mạch. Đáng chú ý, cả đại thực bào và tế bào lympho T, B có thể làm tăng hoặc giảm các phản ứng viêm của mạch máu. Đối với tế bào lympho T, trong khi tập hợp các tế bào T helper (TH)-1 được cho thấy có vai trò là các yếu tố tiền viêm, thì nhóm các tế bào T ''điều hòa'', một tập hợp dưới nhóm của các tế bào T lại có chức năng duy trì cân bằng miễn dịch nội môi bằng cách ngăn chặn các phản ứng miễn dịch gây bệnh và đóng vai trò chống xơ vữa. Tương tự, các đại thực bào cũng có các kiểu hình khác nhau (đại thực bào M1 và M2) có thể thúc đẩy hoặc hạn chế viêm. Các nghiên cứu gần đây cũng gợi ý một cơ chế mới gây xơ vữa động mạch đó là cơ chế ''giữ'' các đại thực bào trong thành động mạch (ngăn chặn không cho các đại thực bào di cư ra khỏi mảng xơ vữa động mạch).

2.2.2. Sự mất ổn định của mảng xơ vữa động mạch

Mảng xơ vữa động mạch hình thành từ rất sớm trong cuộc đời. Biểu hiện lâm sàng của bệnh xơ vữa động mạch vành xuất hiện muộn hơn dưới dạng ''bệnh động mạch vành ổn định'' hoặc thường gặp hơn là hội chứng vành cấp đã cho thấy giai đoạn ''không triệu chứng'' kéo dài của bệnh. Trên thực tế, phải mất nhiều năm hoặc nhiều thập kỷ để hình thành và phát triển các tổn thương xơ vữa gây ra bệnh cảnh lâm sàng. Vì vậy chúng ta có nhiều cơ hội để phát hiện và phòng ngừa.

Hình thái của các mảng xơ vữa động mạch vành ở những bệnh nhân mắc hội chứng vành cấp do huyết khối chủ yếu là sự nứt vỡ và loét mảng xơ vữa trong đó nứt vỡ mảng xơ vữa là nguyên nhân thường gặp nhất, đặc biệt ở nam giới. Hiện tượng này khởi đầu đã được phát hiện qua các nghiên cứu khám nghiệm tử thi, nhưng gần đây đã được khẳng định bằng các phương pháp chẩn đoán hình ảnh động mạch vành có độ phân giải cao như chụp cắt lớp vi tính quang học nội mạch động mạch vành (OCT) ở các bệnh nhân hội chứng vành cấp.

Các mảng xơ vữa không ổn định thường có lõi hoại tử lớn (trung tâm giàu lipit) và lớp vỏ xơ mỏng dễ bị phá vỡ và xâm nhập bởi các đại thực bào có bọt và có ít tế bào cơ trơn (Hình 2.4). Một số cơ chế góp phần làm mất ổn định lớp vỏ xơ như interferon-gamma có nguồn gốc từ tế bào T có thể hạn chế các tế bào cơ trơn của mạch máu sản xuất collagen và CD40 có trên tế bào T có thể kích hoạt giải phóng collagenase từ các đại thực bào hoạt hóa, thể hiện sự trao đổi chéo giữa các tế bào T (tế bào miễn dịch thích nghi) và đại thực bào, các tế bào phản ứng miễn dịch bẩm sinh thường xuyên hơn (Hình 2.5).

Các tổn thương loét mảng xơ vữa thường rất giàu tế bào cơ trơn và proteoglycan nhưng ít biểu hiện viêm. Tuy nhiên, một nghiên cứu gần đây đã gợi ý rằng sự loét mảng xơ vữa có liên quan đến tăng nồng độ của myeloperoxidase trong huyết thanh và tăng mật độ các tế bào dương tính với myeloperoxidase trong huyết khối động mạch vành.

Đáng chú ý là liệu pháp statin làm giảm rõ rệt nguy cơ mắc hội chứng vành cấp, nhưng chỉ có tác động hạn chế đến mức độ hẹp động mạch vành, vì vậy gợi ý phương pháp điều trị này làm thay đổi đặc tính sinh học của mảng xơ vữa để dự phòng huyết khối trong lòng động mạch vành, gọi là ''ổn định mảng xơ vữa''.

2.3. Vai trò của huyết khối trong bệnh tim mạch

Nứt vỡ mảng xơ vữa động mạch và kích hoạt quá trình đông máu dẫn đến hình thành cục huyết khối gây tắc cấp tính động mạch là cơ chế chung của bệnh cảnh nhồi máu cơ tim và đột quỵ não, hai nguyên nhân chính gây tử vong và gánh nặng bệnh tật ở cả các nước phát triển và đang phát triển. Huyết khối động mạch cũng đóng vai trò quan trọng trong việc đẩy nhanh tiến triển của mảng xơ. Các cơ chế duy trì tình trạng viêm mạn tính và phát triển mảng xơ vữa có nhiều đặc điểm chung với cơ chế duy trì huyết khối trên mảng xơ vữa. Sự kích hoạt nội mạc, tiểu cầu và bạch cầu kéo dài dẫn đến sự hình thành mảng xơ vữa. Các tình trạng cấp tính liên quan đến bùng phát viêm, nứt vỡ mảng xơ vữa thúc đẩy sự hình thành huyết khối gây tắc một phần hoặc toàn bộ lòng mạch và làm hạn chế dòng chảy. Các protein từ huyết khối kích thích mảng xơ vữa phát triển và chính huyết khối bám vào mảng xơ vữa lại càng làm hẹp thêm lòng mạch. Vòng xoắn này rất khó cắt đứt. (Hình 2.6)

Hình 2.6- Sơ đồ biểu diễn sự hình thành, tiến triển mảng xơ vữa và huyết khối. Kích hoạt các phân tử kết dính, nội mạc, tiểu cầu, bạch cầu kéo dài dẫn đến hình thành mảng xơ vữa. Các biến cố cấp tính liên quan đến quá trình viêm, đông máu, nứt vỡ mảng xơ vữa thúc đẩy hình thành huyết khối và gây hẹp, tắc lòng mạch. Các protein từ huyết khối kích thích mảng xơ vữa phát triển¹¹.

2.3.1. Cơ chế bệnh sinh của hình thành huyết khối trên mảng xơ vữa nứt vỡ và tiến triển của mảng xơ vữa.

2.3.1.1. Mất bảo vệ nội mạc và hình thành huyết khối bề mặt

Nội mạc bình thường là một bề mặt có tính chống đông và chống viêm. Bạch cầu và tiểu cầu không bám dính vào nội mạc và không hình thành cục máu đông nhờ sự có mặt của các thụ thể và các phân tử chống lại quá trình đông máu. Các glycosaminoglycans (GAGs) là các men protease có tác dụng ức chế đặc hiệu đối với thrombin và yếu tố Xa, phủ trên bề mặt lớp nội mạc và có tác dụng hợp đồng với antithrombin. Giảm tính khả dụng của các GAGs trên bề mặt nội mạc có thể dẫn đến giảm chức năng của các Antithrombin. Antithrombin cũng thúc đẩy sự giải phóng prostacyclin từ các tế bào nội mạc thông qua tương tác với các glycosaminoglycans GAGs.

Thrombomodulin nằm trên bề mặt nội mạc là một thụ thể có vai trò điều hòa lượng thrombin để luôn ở mức hằng định sinh lý bình thường. Khi thay đổi tính đặc hiệu các cơ chất của Thrombomodulin sẽ thúc đẩy kích hoạt protein C, một chất chống đông máu quan trọng. Các chất trung gian gây viêm như yếu tố hoại tử u TNF và interleukin IL-1 có tác dụng làm giảm các thụ thể Thrombomodulin, do vậy làm mất vai trò bảo vệ chống đông nội sinh. Các trung gian gây viêm này cũng làm tăng sự xuất hiện của các phần tử kết dính bạch cầu và do đó tạo nên sự thay đổi các yếu tố tiền viêm, yếu tố tiền đông máu tạo thuận lợi cho sự hình thành mảng xơ vữa.

Nitric oxide là một chất ức chế hoạt hóa tiểu cầu mạnh, thông qua việc gia tăng Guanosine monophosphate nội bào, đồng thời cũng là một chất giãn mạch mạnh. NO được được tổng hợp nhờ các Nitric oxide synthases, là các enzym  có trong nội bào, và các NO bị giảm tổng hợp dưới tác động của các lipoprotein trọng lượng thấp (LDL) và các stress oxy hóa. Prostacyclin là một chất ức chế hoạt hóa tiểu cầu quan trọng thông qua việc tăng lượng AMP vòng. Prostacyclin có nguồn gốc từ quá trình chuyển hóa axit arachidonic, Axit này bị suy giảm khi hút thuốc lá. Một yếu tố bảo vệ nội mạc khác là CD39, một thụ thể có chức năng làm giảm ADP, chất chủ vận của tiểu cầu được giải phóng ra từ các tế bào.

Nhìn chung, suy chức năng nội mạc dẫn đến XVĐM và tiền huyết khối. Tại một số vị trí, mảng xơ vữa bị xói mòn do tế bào nội mạc bị chết và làm lộ ra các mảng xơ vữa giàu lipit, tế bào hoại tử và các chất xơ dẫn đến kích hoạt quá trình đông máu và hình thành cục máu đông.

2.3.1.2. Sự kết dính và hoạt hóa tiểu cầu

Tiểu cầu bám vào collagen và yếu tố von Willebrand ở lớp dưới nội mạc. Trong trạng thái thành mạch bị căng nứt, ví dụ ở các mạch máu bị hẹp, yếu tố von Willebrand đóng vai trò quan trọng trong tương tác giữa tiểu cầu và lớp dưới nội mạc. Hoạt hóa tiểu cầu dẫn đến kết dính tiểu cầu tại vùng nội mạc nứt vỡ qua yếu tố von Willebrand và một số protein gắn kết khác dẫn đến hình thành khối kết tập tiểu cầu. Các chất chứa trong các hạt tiểu cầu được tiết ra như ADP, serotonin thông qua các thụ thể đặc hiệu và các đường dẫn tín hiệu càng giúp tăng cường kết tập và bắt giữ tiểu cầu.

2.3.1.3. Yếu tố mô, thrombin và sự hình thành fibrin

Sự hoạt hóa tiểu cầu làm bộc lộ ra phosphatidylserine thúc đẩy hình thành phức hợp đông máu trên màng tế bào, thúc đẩy hình thành thrombin. Đông máu cũng được hoạt hóa do giải phóng các yếu tố dưới nội mạc. Mặc dù huyết khối mảng xơ vữa thường giàu tiểu cầu nhưng đuôi huyết khối tiểu cầu (khu vực dòng chảy chậm) thì lại giàu fibrin. Cục fibrin có thể tăng lên nếu có rối loạn chức năng nội mạc quanh chỗ nứt vỡ mảng xơ vữa do thiếu đi sự bảo vệ chống đông. Thrombin (với vai trò là một enzym) tham gia vào quá trình đông máu có chức năng tiền đông máu, tiền viêm (Bảng 2.2) do đó liên kết quá trình đông máu, viêm và tiến triển mảng xơ vữa.

Bảng 2.2 Chức năng chính của thrombin: tiền đông máu, tiền viêm, chống đông

2.3.1.4. Các yếu tố góp phần trong tiến triển mảng xơ vữa

Hình thành huyết khối bên trong mảng xơ vữa là một trong các yếu tố chính làm mảng xơ vữa tiến triển theo thời gian cho tới khi gây ra biến cố tắc mạch và có biểu hiện thiếu máu cơ tim trên lâm sàng.Một số cơ chế khác cũng góp phần làm tiến triển mảng xơ vữa. Xuất huyết trong mảng xơ vữa, một yếu tố khởi phát sự tiến triển của mảng xơ vữa, có thể diễn ra tự nhiên hoặc do  dùng thuốc chống đông, thuốc chống ngưng tập tiểu cầu (đặc biệt khi phối hợp hai thuốc).Một yếu tố quan trọng khác đó là vai trò tiền viêm của tiểu cầu. Vai trò của tiểu cầu trong việc tiến triển mảng xơ vữa và gây ra biến cố đang trở thành trọng tâm cho các chiến lược phòng ngừa (mặc dù các bằng chứng hầu hết đều từ các nghiên cứu thực nghiệm trên động vật). Cuối cùng, rối loạn dòng chảy là yếu tố đóng vai trò chính trong sự kết dính của tiểu cầu. Người ta nhận thấy rằng tiểu cầu bám dính mạnh hơn khi dòng chảy bị cản trở (được nhận thấy rõ ở vị trí mảng xơ vữa).

2.3.1.5. Các yếu tố mới

Đông máu do yếu tố mô chỉ là một trong những con đường tạo thrombin. Dây chuyền đông máu có thể được khởi động bởi hoạt hóa sự tiếp xúc thông qua yếu tố XII. Một số nghiên  cứu  gần  đây cho  thấy có  hiện  tượng  tiểu  cầu  tích  lũy và  giải  phóng  ra  các polyphosphate vô cơ, đây chính là yếu tố trực tiếp gây kết dính tiểu cầu, đồng thời nó cũng hoạt hóa yếu tố XII. Mặc dù đây mới là các kết quả sơ bộ nhưng chúng cung cấp thêm những hiểu biết mới về các cơ chế hình thành huyết khối (khác với đông máu thông thường) và từ đó giúp đề xuất các chiến lược điều trị mới.

2.3.2. Các yếu tố làm nứt vỡ mảng xơ vữa

Nứt vỡ "mảng xơ vữa dễ vỡ'' gây huyết khối động mạch vành là nguyên nhân chính của Hội chứng vành cấp, nhồi máu cơ tim cấp và đột tử do tim. Điều này cho thấy XVĐM và huyết khối là 2 quá trình phụ thuộc lẫn nhau, do vậy có thể gộp chung thành thuật ngữ ''Huyết khối xơ vữa'', nó bao gồm cả xơ vữa động mạch và biến chứng huyết khối. ''Huyết khối xơ vữa'' thường xảy ra ở các mảng xơ vữa gây hẹp không đáng kể. Điều đó cho thấy không phải kích thước mảng xơ vữa mà thành phần mảng xơ vữa mới là yếu tố quyết định biến chứng này.

Các mảng xơ vữa dễ bị nứt vỡ được gọi là ''Mảng xơ vữa nguy cơ cao'' hay ''Mảng xơ vữa dễ vỡ'' (vulnerable plaques). Cần phân biệt giữa ''mảng xơ vữa dễ vỡ'' hay ''mảng xơ vữa nguy cơ cao'' (là những mảng xơ vữa có nguy cơ cao hình thành huyết khối) với ''mảng xơ vữa bị nứt'' (ruptured plaque).

 ''Mảng xơ vữa bị nứt'' (ruptured plaque) là một tổn thương khiếm khuyết thực sự của lớp vỏ xơ ở tại vị trí mạch máu bị xơ vữa, ở đó lớp vỏ xơ (ngăn cách lõi xơ vữa giàu lipit với dòng máu) bị đứt gãy làm lộ ra lõi huyết khối của mảng xơ vữa. ''Mảng xơ vữa bị nứt vỡ'' này có một lõi lớn chứa lipit và xơ xen kẽ với vùng hoại tử (tế bào chết), được bao phủ bởi một lớp vỏ xơ mỏng. Lõi lipit này có nguồn gốc từ sự tích lũy các hạt LDL (tự nhiên hay oxy hóa) dưới lớp nội mạc gây ra sự bài tiết các chất hóa ứng động và bộc lộ các thụ thể bám dính (gồm integrin và selectin) để thu hút các bạch cầu vào thành động mạch. Khi các bạch cầu đơn nhân đi vào lớp nội mạc, chúng biến đổi thành đại thực bào, hấp thụ các hạt LDL và tích lũy một lượng lớn lipit gọi là tế bào bọt, rồi giải phóng ra các cytokine, yếu tố tăng trưởng và các enzym khác như matrix metalloproteinase (MMPs) làm suy yếu lớp vỏ xơ và màng đáy dưới nội mạc, thúc đẩy biến cố nứt mảng xơ vữa.

 ''Mảng xơ vữa dễ vỡ'' được đặc trưng bởi sự hoạt hóa quá trình viêm với nồng độ cao các chất tiền viêm và nồng độ thấp các cytokine chống viêm (đặc biệt là IL-10) cả ở trong máu và bên trong mảng xơ vữa. Viêm cũng làm tăng nhu cầu oxy trong mảng xơ vữa dẫn đến tình trạng thiếu oxy tương đối (một tác nhân kích thích mạnh nhất sự tân sinh mạch máu). Quá trình viêm và thiếu oxy trong mảng xơ vữa hiệp đồng kích thích sự tăng sinh của mạch máu, thúc đẩy sự xâm nhập vào lớp nội mạc và tiến triển xơ vữa động mạch. Các mạch máu tân sinh có thành mỏng nên dễ vỡ và gây chảy máu trong mảng xơ vữa, màng tế bào hồng cầu giàu lipit và hemoglobin tự do tích lũy càng góp phần làm tăng phản ứng viêm, tăng thể tích lõi lipit và quá trình oxy hóa.

Các nghiên cứu bệnh học cho thấy, yếu tố thuận lợi để mảng xơ vữa dễ bị nứt vỡ là vỏ xơ mỏng kết hợp với lõi giàu lipit. Lớp vỏ xơ mỏng (độ dày < 65μm) rất dễ dàng bị đại thực bào và MMP tiêu hóa. Các nghiên cứu theo dõi dọc dựa trên các phương pháp chẩn đoán hình ảnh cũng đã chứng minh lớp vỏ xơ mỏng là một trong các yếu tố tiên lượng độc lập cho các biến cố ở bệnh nhân sau NMCT.

Cơ chế gây nứt vỡ mảng xơ vữa là do lực tác động cơ học của huyết áp và dòng máu vượt quá sức tải của nó cũng như một số nguyên nhân vật lý khác góp phần thêm vào. Dữ liệu thực nghiệm cho thấy vai trò của áp lực từ cấu trúc mảng xơ vữa còn quan trọng hơn áp lực từ dòng máu trong việc gây nứt vỡ mảng xơ vữa. Mảng xơ vữa vôi hóa cứng hơn mảng xơ vữa giàu lipit, lớp vỏ xơ giàu tế bào viêm thì yếu hơn và dễ bị phá vỡ hơn là lớp vỏ ít xơ. Như vậy một mảng xơ vữa giàu lipit với lõi lipit lớn và vỏ xơ mỏng dễ bị nứt vỡ hơn so với mảng xơ vữa nhiều xơ.

Một dạng khác của nứt vỡ mảng xơ vữa động mạch vành là do xói mòn, được đặc trưng bởi sự mất lớp nội mạc bao phủ ở mảng xơ vữa có vỏ dày, giàu proteoglycan, các tế bào cơ trơn và ít thâm nhiễm viêm. Lõi hoại tử thường gặp nhưng nó nằm xa lòng mạch và gần với thành mạch. Bệnh nhân có ''mảng xơ vữa dễ vỡ'' dạng này thì thường trẻ hơn những người bị vỡ ''mảng xơ vữa giàu lipit'' và lòng mạch ở vị trí huyết khối thì thường hẹp nhẹ. Nghiên cứu cho thấy huyết khối động mạch vành gặp ở 60% các trường hợp đột tử, trong đó khoảng 55 - 60%  là huyết khối ở mảng xơ vữa lõi giàu lipit và 30-35% là ở mảng xơ vữa bị xói mòn. Xói mòn mảng xơ vữa có liên quan với hút thuốc lá, đặc biệt là nữ giới.

Tóm tắt:

Tắc động mạch cấp do huyết khối thường do nứt vỡ mảng xơ vữa gây kích hoạt quá trình đông-cầm máu và hình thành cục máu đông. Huyết khối động mạch cũng đóng vai trò quan trọng trong việc thúc đẩy sự tiến triển của mảng xơ vữa. Các cơ chế duy trì tình trạng viêm mạn tính và phát triển mảng xơ vữa có nhiều đặc điểm chung với các cơ chế duy trì huyết khối.

Kích hoạt nội mạc, tiểu cầu, bạch cầu kéo dài làm hình thành mảng xơ vữa trong khi các tình trạng cấp tính liên quan đến bùng phát viêm, nứt vỡ mảng xơ vữa thúc đẩy sự hình thành huyết khối trên mảng xơ vữa làm tắc một phần hoặc toàn bộ mạch máu. Các Protein từ huyết khối kích thích sự tăng trưởng và tiến triển của mảng xơ vữa và chính bản thân huyết khối kết hợp vào mảng xơ vữa làm hẹp thêm lòng mạch. Hiểu biết chi tiết về mối liên quan giữa huyết khối và tiến triển của mảng xơ vữa với các biểu hiện lâm sàng liên quan là cần thiết để cá thể hóa điều trị, xác định các mục tiêu điều trị và tăng hiệu quả của các biện pháp phòng ngừa tiên phát và thứ phát.